Η Θεσσαλονίκη βρίσκεται στο δυτικό τμήμα της περιφερειακής ενότητας Θεσσαλονίκης, στο μυχό του Θερμαϊκού κόλπου. Είναι κτισμένη αμφιθεατρικά στις πλαγιές του Κέδρινου λόφου και περιβάλλεται στα ανατολικά από το δάσος του Σέιχ Σου. Στη Σίνδο υπάρχει η βιομηχανική ζώνη της πόλης και στα νότια βρίσκονται οι περιοχές του αεροδρομίου, της Θέρμης και νοτιοανατολικά η περιοχή του Πανοράματος.

Νοτιοανατολικά της πόλης υψώνεται το όρος Χορτιάτης, φυσική οχύρωση και πηγή μέρους του νερού που χρησιμοποιείται για την ύδρευσή της. Βορειοδυτικά απλώνεται η πεδιάδα της Θεσσαλονίκης, που συμπληρώνει τις ανάγκες της Θεσσαλονίκης σε ύδρευση. Βόρεια της πόλης υψώνεται το όρος Σιβρί που χωρίζεται από τον Χορτιάτη με το πέρασμα του Δερβενίου. Η πεδιάδα ευνόησε την οικονομική ανάπτυξη της πόλης και της γύρω περιοχής, καθώς σχηματίστηκε σταδιακά από τις προσχώσεις των ποταμών που διαρρέουν το νομό κι έτσι είναι ιδιαίτερα εύφορη.

Οι τρεις αυτοί ποταμοί, ο Αξιός, ο Λουδίας και ο Γαλλικός, εκβάλλουν δυτικά της πόλης ενώ ακόμα νοτιότερα εκβάλλει ο Αλιάκμονας. Οι ποταμοί αποτέλεσαν και φυσικά υδάτινα κωλύματα σε προσπάθειες προσέγγισης της πόλης από τα νότια· η διάβαση του Γαλλικού ποταμού από τα ελληνικά στρατεύματα, το 1912, οριστικοποίησε την άνευ όρων παράδοση των Οθωμανών. Το Δέλτα του Αξιού αποτελεί υγροβιότοπο 22.000 στρεμμάτων ιδιαίτερης σημασίας, που προστατεύεται από τη Σύμβαση Ραμσάρ.

Η θέση της πόλης στην ευρύτερη περιοχή Μακεδονίας-Θράκης, η ύπαρξη του λιμανιού της ως φυσικής πύλης της περιοχής αυτής προς τη θάλασσα αλλά και η φυσική οχύρωσή της καθιστούν τη Θεσσαλονίκη αφενός σημαντικό στρατηγικό σημείο, αφετέρου εμπορικό, συγκοινωνιακό και πολιτισμικό σταυροδρόμι από την αρχαιότητα έως και τα σημερινά χρόνια.